1. はじめに
パーキンソン病（Parkinson’s Disease, PD）は、主に中脳の黒質（substantia nigra pars compacta）のドーパミン作動性ニューロンの進行性変性により引き起こされる神経変性疾患です。その結果、線条体内でのドーパミン濃度が低下し、運動制御に関連する症状（振戦、筋固縮、運動緩慢、姿勢反射障害など）が現れます。近年、パーキンソン病の発生には多面的な因子が関与していることが明らかになっており、以下にその主なメカニズムを詳述します。
2. ドーパミン作動性ニューロンの変性
2.1. 黒質におけるニューロン喪失
パーキンソン病の病態の中心は、黒質内のドーパミン作動性ニューロンの変性・喪失です。これにより、これらのニューロンが線条体に供給するドーパミンの量が減少し、運動制御に必要な神経伝達が阻害されます。ニューロンの喪失は、長期間にわたる細胞死のプロセスによって進行し、臨床症状の出現はニューロンの約50～70%が失われた後と考えられています。
3. α-シヌクレインの異常とレビー小体形成
3.1. α-シヌクレインの役割
α-シヌクレインは、神経細胞に広く存在するタンパク質で、シナプス機能の調節やシナプス小胞のリサイクルに関与すると考えられています。パーキンソン病では、このタンパク質が異常な立体構造をとり、凝集することでレビー小体（Lewy bodies）という細胞内沈着物を形成します。
3.2. レビー小体の意義
レビー小体は、パーキンソン病の病理診断上の重要なマーカーです。これらは細胞内で毒性を示すとされ、α-シヌクレインの凝集が神経細胞内の様々な機能障害（例：ミトコンドリア機能、プロテオソームシステムの障害）を引き起こし、最終的に細胞死に至ると考えられています。また、α-シヌクレインは細胞間を伝播する性質があるとされ、病態が脳内で広がる可能性も示唆されています（Braak仮説）。
4. ミトコンドリア機能障害と酸化ストレス
4.1. ミトコンドリア障害の役割
パーキンソン病において、ミトコンドリア機能の低下は重要な要因とされています。特に、電子伝達系の複合体Iの機能不全が報告されており、これによりATP産生の低下と共に、活性酸素種（ROS）の過剰生成が生じます。
4.2. 酸化ストレスと細胞死
過剰なROSは、脂質、タンパク質、DNAなどに酸化的損傷を与え、細胞の恒常性を乱します。特に、ドーパミン代謝自体が酸化ストレスを誘発するため、ドーパミン作動性ニューロンは酸化的ダメージを受けやすく、これが神経変性を加速すると考えられています。
5. プロテアソームとオートファジーの障害
5.1. タンパク質分解系の役割
細胞内に蓄積した異常タンパク質やミスフォールドタンパク質は、ユビキチン－プロテアソーム系やオートファジー－リソソーム系によって除去されます。パーキンソン病では、これらの分解系が十分に機能しない場合があり、結果としてα-シヌクレインなどの有害タンパク質が蓄積し、細胞障害を引き起こします。
5.2. 分解系障害の原因
遺伝的要因や環境因子、酸化ストレスなどが、これらの分解系の機能障害に関与している可能性が指摘されています。特に、パーキンソン病に関連するいくつかの遺伝子変異（例：Parkin、PINK1、DJ-1など）は、オートファジーやミトコンドリア品質管理に関与しており、これらの経路の異常が病態の進行に寄与していると考えられています。
6. 遺伝的要因
6.1. 単一遺伝子変異
パーキンソン病の家族性例では、いくつかの遺伝子変異が原因として同定されています。代表的なものとしては、α-シヌクレインをコードするSNCA、LRRK2、Parkin、PINK1、DJ-1などがあります。これらの変異は、タンパク質の構造変化、細胞内シグナル伝達、オートファジーやミトコンドリアの機能に影響を与え、神経細胞の脆弱性を高めます。
6.2. 遺伝子多型と感受性
また、家族性以外の散発性パーキンソン病においても、特定の遺伝子多型が疾患感受性に関与していることが報告されており、環境要因と相互作用することで発症リスクが高まると考えられています。
7. 環境因子
7.1. 有害物質の影響
農薬（例：ロテノン、パラコート）や重金属など、環境中の有害物質への曝露は、ミトコンドリア機能障害や酸化ストレスの亢進を通じてパーキンソン病の発症リスクを高めることが示唆されています。
7.2. 感染症や生活習慣
一部の研究では、ウイルス感染や慢性炎症、さらには食事や運動などの生活習慣も神経変性に影響を及ぼす可能性が指摘されていますが、これらの関連性についてはまだ十分な解明がなされていません。
8. 神経炎症の関与
8.1. マイクログリアの活性化
パーキンソン病では、神経炎症が病態進行に重要な役割を果たすと考えられています。神経細胞の損傷に応じて、ミクログリアが活性化し、炎症性サイトカインや活性酸素を放出することで、周囲のニューロンにも二次的な損傷を与える可能性があります。
8.2. 炎症とα-シヌクレインの相互作用
また、α-シヌクレインの蓄積がミクログリアの活性化を促進し、さらなる神経炎症を引き起こす悪循環が形成されることも示唆されています。
9. 病態の伝播とBraak仮説
9.1. 病理進行のパターン
Braakらによる仮説では、パーキンソン病の病態は脳幹や嗅覚野、さらに腸管神経系など、脳の下位構造から始まり、段階的に中脳や大脳皮質へと広がるとされています。この進行パターンは、α-シヌクレインの細胞間伝播を伴うと考えられ、病理が伝播するメカニズムとして注目されています。
9.2. プリオン様伝播
α-シヌクレインは、異常なコンフォメーションを獲得すると、正常なα-シヌクレインにその構造を誘導する性質（プリオン様伝播）を持つことが示されており、これが神経細胞間での病理的タンパク質の拡散に関与していると考えられています。
10. 結論
パーキンソン病の発生メカニズムは、単一の因子ではなく、複数の遺伝的要因、環境因子、細胞内のタンパク質異常、ミトコンドリア障害、酸化ストレス、神経炎症といった相互に関連する経路の複雑な相互作用によって進行します。特に、α-シヌクレインの異常蓄積とそのレビー小体形成、及びミトコンドリア機能障害が中心的な役割を果たしているとされ、これらの因子が連鎖的にドーパミン作動性ニューロンの死滅を引き起こすと考えられます。今後、これらのメカニズムの更なる解明は、早期診断および新たな治療法の開発に向けた重要な手がかりとなるでしょう。